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Fisiopatología

Injuria Celular

TIT: INJURIA CELULAR





Introducción
Individualidad de la respuesta
Estimulo – injuria
Causas de injuria celular
Mecanismos de muerte celular
Injuria por reperfusión
Respuestas celulares a la injuria
Respuestas celulares adaptativas
Hiperplasia
Hipertrofia

Metaplasia
Atrofia
Estructuras susceptibles al daño celular
Mecanismos bioquímicos de injuria celular
Muerte Celular
Necrosis
Apoptosis
Daño por Oxidantes
Procesos Patológicos Fundamentales
Proteínas de Stress




I) INTRODUCCIÓN
Rudolph Virchow es el padre de la patología celular, en el año 1858 publicó un trabajo sobre PATOLOGÍA CELULAR donde analizó la importancia de la alteración celular en los mecanismos de la enfermedad.
Todos los organismos vivos, están expuestos en cada instante a una diversidad de estímulos físicos, químicos o biológicos, los que determinan en parte una respuesta NORMAL O ANORMAL, de las células o tejidos o sistemas.
Las células y la matriz extracelular secretada por ellas, son los elementos estructurales fundamentales de todos los tejidos y órganos. La estructura tridimensional de los tejidos y por ende de los órganos, se mantiene gracias a la adhesión que permiten las uniones específicas intercelulares y de las células a la matriz. Por lo tanto, la primera estructura funcional que responde a la acción de un estímulo o injuria es la célula y sus relaciones; cuya homeostasis es fundamental para asegurar la funcionalidad individual y total del organismo.
II) Frente a la acción de diferentes estímulos o agentes injuriantes, las células pueden responder de una forma:
A) Normal o armónica (respuesta fisiológica) que caracteriza a la Homeostasis o estado de salud.
B) Anormal o inarmónica (respuesta patológica o fisiopatológica) que caracteriza a la Heterostasis o enfermedad.. A su vez, en este caso puede ocurrir
C) Muerte Instantánea
D) Injuria Celular
E) Respuesta Adaptativa
F) La AUSENCIA de RESPUESTA implica o equivale a la muerte (todo tejido muerto no es capaz de responder).
La homeostasis se desarrolla dentro de un amplio margen considerado. Por el contrario, todo factor capaz de inducir respuestas inarmónicas o fisiopatológicas, se denomina agente injuriante.
1. INDIVIDUALIDAD DE LA RESPUESTA
Dependiendo de las características propias del componente orgánico o de las condiciones propias de la materia viva se observan diferentes respuestas frente a un mismo factor causal. La materia orgánica posee diferentes características, estas se traducen en la capacidad o incapacidad de reparar o revertir la alteración producida.

Ejemplo 1:
Tres Srtas que van a la Playa
Respuesta Calidad de Agente
Bronceado Estímulo
Quemadura Injuria local
Insolación Injuria general

Ejemplo 2: En la actualidad se ha comprobado que todos los infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no desarrollan SIDA. Existen mecanismos, probablemente dependientes tanto del agente como del huésped, que explican el desarrollo de la ausencia de manifestaciones de enfermedad.
Ejemplo 3: Pacientes con información genética la que se expresa en determinadas circunstancias (diabetes mellitus tipo I, enfermedad reumática, etc)

LA RESPUESTA DEPENDERA DE:
FACTORES DEPENDIENTES DEL ORGANISMO FACTORES DEPENDIENTES DE LA CELULA
Raza (blanca, de color, asiática, indígena, anglosajona, etc )
Factores genéticos (Ej. Presencia de ciertos antígenos de histocompatibilidad)
Edad
Estado nutricional
Sexo Tipo de célula (nerviosa, epitelial, renal, hepática, etc.)
Edad
Contenido de ATP, glicógeno, antioxidantes
Fase en ciclo celular: G0 , G1, S, G2 o M
Función y/o posición de la célula en el tejido (este factor pude ser visto además como una condición dependiente del factor (estímulo o agente injuriante)
Como resumen, se puede concluir que:
Para que un factor sea estímulo o agente injuriante depende exclusivamente de la respuesta orgánica. La respuesta orgánica depende, además de las condiciones propias de la célula, tejido u organismo, también de las características propias del factor, tales como: calidad, intensidad y duración.

III) AGENTES INJURIANTES

Existe un abanico de posibilidades, dependiendo de las características de del agente injuriante.

Naturaleza: Química, física, biológica, etc.
Calidad: Se refiere al tipo de factor (alimento, metal, radiación, fármaco, hipoxia, iones, oxidantes, oxígeno, ruido, virus, bacterias, temperatura, solvente orgánico, etc.)
Intensidad: Es el nivel, concentración o cantidad a la cual está actuando el factor (El nivel de este factor se mide en diferentes unidades de medida: Ej. Mg/dl, mm, decibeles, ° C, ° K, c.pm., Etc.)
Duración: Es el tiempo que actúa este factor. Actúa en forma aguda (de relativa corta acción: segundos, minutos, horas o días) o actúa en forma crónica (de relativa larga acción: días, semanas, meses, años, de por vida) Características propias de un factor que generalmente actúa como agente injuriante típico de células. Ej. De Factor: agua caliente a 100 ° C que actúa 2 minutos sobre una de las extremidades superiores o inferiores de un niño.

CAUSAS DE INJURIA CELULAR (factores o agentes injuriantes)

Las causas de injuria celular pueden ser por: agentes químicos: Agentes químicos - Agentes físicos - Agentes infecciosos (biológicos) - Reacciones inmunológicas - Trastornos genéticos - Desbalances nutricionales - Injuriantes Endógeno
A) Agentes físicos
Fuerzas mecánicas: Cirugías (heridas quirúrgicas), traumatismos. Temperaturas extremas: Quemaduras, Enfriamiento (hipotermia). Fuerzas eléctricas Radiaciones ionizantes: Rayos ultravioletas (UV), Rayos X, Rayos gamma ( g ).
B) Agentes químicos (drogas, tóxicos o fármacos) Los que actúan por una acción tóxica directa e indirecta:
Tóxicos directos: para inducir daño celular, no necesitan transformarse o metabolizarse en otra sustancia. Estas sustancias químicas son injuriantes “per se”, ya sea por su acción cáustica o ácida o detergente. Ejemplos solventes orgánicos (bencina, ácido nítrico o sulfúrico concentrado)
Tóxicos indirectos. Existen dos tipos de injuriantes químicos de acción indirecta:
Estas sustancias químicas, generalmente, no son injuriantes “per se”, pero al metabolizarse inducen la producción de un tóxico. Ejemplos: tetracloruro de carbono (CCl4 ) y paracetamol, esta última sustancia química no es injuriante “per se”.
Estas sustancias al metabolizarse inducen la formación del radical libre tricloruro de carbono (CCl3•) o de NABQUI (N-acetilbenzoquinona), respectivamente. El paracetamol al ser transformado en NABQUI por el Citocromo P450, en dosis tóxicas, consume el glutatión reducido (GSH) del hepatocito, pero además en dosis masivas, el NABQUI se une a grupos SH de proteínas del citoesqueleto induciéndose la ruptura del citoesqueleto, llevando a los hepatocitos a la muerte celular por necrosis, cuadro clínico que se conoce con el nombre de hepatitis fulminante.
También son agentes químicos indirectos los que al metabolizarse o al actuar inhiben la producción de un factor citoprotector. Ejemplo, los antiinflamatorios no esteroidales (aines), como piroxicam, ibuprofeno, paracetamol, aspirina, etc. Pueden inducir injuria gástrica indirectamente (gastritis o úlcera) al inhibir la producción de prostaglandinas, las cuales son un factor defensivo de la mucosa gástrica.
C) Agentes infecciosos - biológicos
En la actualidad, desde el descubrimiento de los priones, se prefiere utilizar el nombre de agentes infecciosos, en vez de biológicos.
Los agentes injuriantes infecciosos, de menor a mayor complejidad, son: Priones – Virus - Ricketsias - Bacterias – Hongos - Parásitos
D) Reacciones inmunológicas.
Causadas por estimulaciones excesivas o inhibiciones del sistema inmune, como sería el caso de alergias o inmunodeficiencias, respectivamente.
En el caso de alergias, la reacción inmunológica sería el proceso alterado y el agente injuriante es el alergeno. Ejemplos de agentes injuriantes que actúan como alergenos: litre, metales pesados (niquel), polen, pelo de animales domésticos, fármacos o sustancias químicas (penicilina), alimentos (chocolate, tomate, crustáceos, etc.).
Se puede mencionar que esta clasificación de agentes injuriantes no es excluyente una de otra, ya que pueden existir agentes injuriantes que se pueden clasificar u ordenar en distintos grupos. Así por ejemplo, el VIH es un agente injuriante infeccioso, pero también puede inducir injuria celular y/o tisular induciendo un cuadro de inmunodeficiencia.
E) Trastornos genéticos
Las alteraciones genéticas que inducen injuria celular se pueden deber a:
Alteraciones cromosómicas Ej. Síndrome de Down (trisonomía del par 21).
Alteraciones en genes bien definidos:
Alteración de un gen que codifica para un receptor ubicado en la membrana plasmática.
Enanismo de Larón (Falla en el receptor hepático de la hormona de crecimiento). Un tipo de enanismo o déficit en el crecimiento, en el cual los niveles de hormona del crecimiento están normales, o generalmente elevados.
Diabetes Mellitus (Falla en el receptor de insulina). Un tipo especial de Diabetes Mellitus, en la cual los niveles de insulina están normales, o generalmente elevados.
Alteración de un gen que codifica para una proteína o enzima.
Anemia por alteración estructural de la hemoglobina (Hb).
Hemofilia por alteración del gen que codifica para el factor VIII de la coagulación.
Fenilcetonuria. Enfermedad metabólica causada por alteración ;n del gen que codifica para una de las enzimas que metaboliza la fenilalanina.
Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) por déficit de la 21 o de la 11-Hidroxilasa. Enzimas encargadas de sintetizar directamente los mineralocorticoides (aldosterona), y glucocorticoides (cortisol) en la corteza suprarrenal.
F) Desbalances nutricionales
Las alteraciones nutricionales que inducen finalmente injuria celular y/o tisular pueden deberse tanto a un exceso como al déficit de una sustancia utilizada o ingerida como nutriente.
Déficit proteico (desnutrición) - Déficit o exceso de vitaminas (hipo o hipervitaminosis) - Exceso de lípidos (obesidad, ateroesclerosis) - Exceso de glucosa (descompensación de una diabetes mellitus) - Déficit o exceso de iones o minerales - Exceso de Na puede iniciar descompensación de una hipertensión arterial- - Déficit o exceso de K+ (arritmias cardíacas ) - Déficit de Yodo: (bocio tiroídeo ) Déficit de Fierro: (anemia ferropénica) Exceso de Arsénico o Plomo: (intoxicación )
G) Injuriantes endógenos.
Prácticamente, todos los agentes injuriantes endógenos pueden ser clasificados u ordenados en el grupo de los agentes injuriantes químicos directos, pero debido a la gran importancia que tienen en Fisiopatología se les analizará adicionalmente.
Los ERDOs. Especies reactivas derivadas del oxígeno. También se les conoce con el nombre de oxidantes derivados del oxígeno (ODO), radicales libres derivados del oxígeno (RLDO) o simplemente con la denominación, poco exacta, de radicales libres. Ejemplos de Los ERDOs: agua oxigenada (H2O2), ión superóxido (O2 -), radical libre hidroxilo (OH•), etc.
Enzimas: Proteasas - Lipasas Ej. Fosfolipasa A2 - Nucleasas (dnasa y rnasa, enzimas que degradan al DNA y al RNA respectivamente)
Activación del complemento
[ Ca+2 ] citosol (aumento de los niveles de calcio libre en el citosol


IV) MECANISMOS GENERALES DE DAÑO CELULAR:
Los mecanismos moleculares responsables de la injuria celular son complejos. Muchos factores causan lesión celular y no existe una vía común de daño, pero encontramos algunos aspectos comunes en la lesión celular y la muerte celular.

Pérdida de la integridad de la membrana plasmática. Esta pérdida de la estructura y función de la membrana celular se manifiesta por un aumento de la permeabilidad celular. - Pérdida o disminución de la capacidad generadora de energía. – Pérdida de la Homeostasis del Calcio - Alteración de la síntesis de proteínas - Daño del material genético.

Se consideran 5 estructuras subcelulares que son particularmente vulnerables al déficit de O2
Membrana plasmática - Mitocondria - Retículo endoplasmático rugoso - Núcleo – Citoesqueleto

Hipoxia: Es la causa más común de injuria celular. Es el agente injuriante que más se observa en los diversos cuadros clínicos y se define como la disminución del aporte de O2 a los tejidos y puede deberse a:
Isquemia: Es la disminución del aporte de sangre a los tejidos, se le denomina hipoxia isquémica. Ejemplo infarto al miocardio. Durante la isquemia se disminuye el aporte de sangre a los tejidos, se disminuye el flujo sanguíneo, o la irrigación sanguínea o se disminuye la perfusión de los tejidos. Por lo tanto, isquemia es equivalente con hipoperfusión tisular, no hay llegada de sustratos o nutrientes y por ende no hay eliminación de catabolitos.
MECANISMOS DE ISQUEMIA
Disminución de la capacidad de transporte de O2 por la hemoglobina (por niveles bajos de Hb (anemia) o por tóxicos que inhiben el transporte de O2 por la hemoglobina (tóxicos), ejemplo en anemia.
Inhibición de los citocromos en la respiración celular o de la utilización del oxígeno, alterando el transporte de electrones a nivel mitocondrial (Intoxicación por CN-, CO, N 3- y H2S).
Disminución de la ventilación pulmonar (Hipoventilación). Ejemplo: Enfisema pulmonar, neumonía, depresión del centro respiratorio, etc.
Anoxia: Este término implica ausencia de aporte de O2 (es equivalente a la falta completa de oxígeno)
Los diferentes tipos de células presentan una mayor o menor susceptibilidad al daño isquémico. Así la muerte celular se presenta a diferentes tiempos después de iniciada la hipoxia en las diferentes células, por ejemplo:
Neuronas : a los 4 min Músculo cardíaco 0:30 min`- - Epitelio del túbulo renal: 100 min`- Fibras del músculo esquelético después de varias horas
F.J.Schöen señala que la isquemia puede afectar a la célula mediante diferentes mecanismos generales o actuando a diferentes niveles, lugares o puntos vulnerables de las células.
La oclusión aguda de una arteria periférica induce generalmente una isquemia súbita e intensa, constituyendo uno de los problemas más frecuentes y graves dentro de la patología vascular periférica. Esta isquemia tiene diferentes causas y a modo de ejemplo podemos observarlas en la siguiente Tabla
Causas de Isquemia Arterial Periférica Aguda
INTRINSECAS EXTRINSECAS
Embolia arterial
Oclusión arteriosclerótica
Aneurismas
Lesión vascular no arteriosclerótica -
Lesión arterial directa
Lesión vascular yatrógena
Compresión mecánica
Estados de hipercoagulabilidad
Causas metabólicas

INJURIA POR REPERFUSIÓN
La reperfusión, o sea, cuando vuelve el flujo sanguíneo a un tejido que estaba en isquemia, no siempre aporta beneficios para las células o el tejido, ya que en determinadas circunstancias puede presentarse un fenómeno denominado injuria por reperfusión.
Esto es observado en la práctica clínica, por ejemplo, durante la reperfusión de un infarto al miocardio inducido por un ateroma, o durante la reperfusión de cualquier órgano o extremidad que estaba en isquemia Ej. Isquemia renal, hepática, torniquete, transplantes, etc.
Nota: Este esquema simplificado, muestra sólo la contribución de la fase de la reperfusión en los mecanismos de injuria celular.
El análisis de este esquema nos permite concluir que al restablecerse el flujo o la irrigación sanguínea (reperfusión) se produce daño o injuria por reperfusión, por distintos mecanismos, fundamentalmente por mecanismos oxidativos dependientes de la producción de Los ERDOs.
Es claro que un tejido que está en isquemia se debe reperfundir, o de lo contrario ese tejido muere (llega a la necrosis). Por lo tanto un tejido se puede dañar y finalmente llegar a la necrosis tanto durante la fase de isquemia, como durante la reperfusión.
V) INJURIA CELULAR

A) EDEMA CELULAR
La primera manifestación a la injuria celular es el EDEMA CELULAR, que si persiste el agente injuriante, puede continuar este compromiso edematoso a los ribosomas, al retículo endoplásmico y mitocondrias. Sin embargo estas lesiones, aún pueden ser reversibles. Ahora, si el agente injuriante continúa actuando o es lo suficientemente intenso desde el inicio, o si la célula no es capaz de reparar el daño y la alteración hasta aquí producida es severa, puede llevar a la célula al punto de no retorno ( o muerte bioquímica de la célula) y se presenta la fase irreversible, secundaria o posterior a la muerte bioquímica.
VI)

El edema se presenta por una alteración del volumen celular, que es regulado por la concentración iónica del citoplasma.
En la regulación del volumen están involucrados: la membrana plasmática, la bomba de sodio y el aporte de ATP
La membrana plasmática es una barrera al flujo de Na+ hacia el interior de la célula y a la salida de K+, pero como el medio es rico en Na+ y éste por difusión entra a la célula. La bomba de Na+ /K+ ATPasa elimina este exceso de Na+.
Los agentes injuriantes pueden interferir alterando la permeabilidad de la membrana plasmática, sobrepasar la bomba de sodio, o alterar la síntesis de ATP.

El exceso de sodio atraería agua y se produce el aumento de volumen celular o EDEMA CELULAR

¿Qué otros cambios ocurren en el edema celular?

VII) RESPUESTAS CELULARES ADAPTATIVAS:
Para que un factor induzca una respuesta celular adaptativa, este debe cumplir ciertas condiciones o requisitos:
A) Condiciones del factor:
a) Debe ser subletal (no tóxico) o no inducir daño celular agudo.
b) Debe ser mantenido o crónico (permanecer en el tiempo).
c) RESPUESTAS ADAPTATIVAS
(i) Atrofia : Disminución del Tamaño de la célula
(ii) Hipertrofia : Aumento del Tamaño de la célula
(iii) Hiperplasia : Aumento del Número de células (diferenciadas)
(iv) Metaplasia : Sustitución o Reemplazo de células adultas diferenciadas por otras adultas también diferenciadas.
HIPERPLASIA:
Tipos de hiperplasia según la causa determinante
Hiperplasia congénita
Hiperplasia normal o fisiológica
Hiperplasia patológica adaptativa
Hiperplasia patológica hormonal
Hiperplasia congénita.
Un ejemplo bastante conocido es la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), la que es consecuencia de una falla genética autosómica recesiva. Lo más común es una falla en los genes que codifican para las enzimas 21- hidroxilasa o 11-hidroxilasa. Ambas enzimas participan directamente en la biosíntesis de dos tipos de hormonas esteroidales en la corteza suprarrenal. Es decir, ambas enzimas participan en la síntesis de los mineralocorticoides (aldosterona) y de glucocorticoides (cortisol), producto del déficit de estas enzimas, hay déficit de cortisol. Como mecanismo de compensación, los niveles de ACTH aumentan. Los niveles de ACTH elevados son los que inducen fundamentalmente la hiperplasia, con cierto grado de hipertrofia. Estas células hiperplásicas sintetizan fundamentalmente hormonas sexuales masculinas o andrógenos.
Hiperplasia normal o fisiológica.
Existen dos tipos de hiperplasias normales: a) hiperplasia como respuesta a estímulos hormonales normales y b) hiperplasia compensadora o compensatoria.
Hiperplasia como respuesta a estímulos hormonales normales. Este tipo de hiperplasia se observa durante i) el aumento del volumen de la mama, durante la pubertad, el embarazo y la lactancia, y ii) la hiperplasia del endometrio después de cada menstruación.
Hiperplasia compensadora o compensatoria. Este tipo de hiperplasia se observa durante la regeneración hepática inducida por hepatectomía parcial.
Hiperplasia patológica adaptativa: hipertrofia miocárdica
Después de infecciones y de tratamientos farmacológicos.
Hiperplasia patológica hormonal
Exceso de hormonas. Durante diversas patologías endocrinas, se producen niveles elevados de hormonas o factores hormonales, por ejemplo producidas normalmente por adenohipófisis o hipotálamo, como la TSH, ACTH, GRF, hormonas o factores hormonales que producen hiperplasia de la tiroides y las suprarrenales, e hiperplasia de los somatotrofos (células productoras de hormona del crecimiento), respectivamente.
METAPLASIA
La hipertrofia, atrofia e hiperplasia son cambios cuantitativos, en cambio la metaplasia es un cambio cualitativo pero aún reversible. Hay cambio de una célula más sensible a la agresión por una de mayor resistencia. El cambio (reemplazo o sustitución) de células, se efectúa desde una célula adulta por otra adulta. La metaplasma tiene una potencial capacidad de transformación maligna.
Ejemplo de cambio metaplásico en:
Estómago, un epitelio que secreta ácidos y enzima se puede sustituir por un epitelio de células mucosales.
Traquea y bronquios en fumadores crónicos. Un epitelio que es cilíndrico ciliado se transforma en un epitelio pavimentoso estratificado, ya que es más resistente a agentes injuriantes.

Metaplasma intestinal del esófago. Observe en la foto. Esófago de Barret
ATROFIA
Se caracteriza por la pérdida progresiva y lenta del citoplasma y de sus componentes, lo que lleva a una disminución del volumen celular. La actividad metabólica se encuentra disminuida. Ejs. Miometrio en postparto – músculo esquelético en inmovilización o isquemia – involución del timo en adolescencia. Hay un catabolismo de proteínas estructurales que se depositan el los lisosomas a la forma de lipofucsina (pigmento pardo)
La respuesta adaptativa determina, en algunos casos, la lesión o compromiso funcional de algún órgano y a su vez es más sensible a injurias posteriores.

VIII) Estructuras u organelos susceptibles al daño celular
Analicemos las alteraciones funcionales originadas en c/u de estas estructuras subcelulares más vulnerables a los agentes injuriantes.
Membrana plasmática: Cualquier alteración de la membrana altera la homeostasis de la célula, por Ej. Se altera el equilibrio iónico y acuoso de la célula.
Independiente de la causa que determina la injuria celular, la primera manifestación morfológica que caracteriza a la injuria es el edema celular, que se diagnostica al microscopio de luz por presentar un citoplasma pálido y un núcleo en posición normal. El edema celular es reversible o pertenece a la fase de injuria celular reversible.
Los agentes injuriantes pueden actuar:
Aumentando directamente la permeabilidad celular actuando directamente sobre la membrana plasmática, dañando a los fosfolípidos de la membrana por acción de las fosfolipasas o por medio de la peroxidación lipídica induciendo la producción de oxidantes ( ERDOs u otros radicales libres).
Aumentando indirectamente la permeabilidad celular actuando directamente sobre la mitocondria, disminuyendo la producción de ATP y por ende los niveles de ATP necesarios para el transporte activo. Este transporte activo es fundamental para mantener las diferencias de concentraciones de ciertos iones (Na+, K+ y Ca+2 ). La entrada de iones como el Na+ permite, además, la entrada de H2 O al interior de la célula.
Se debe notar que el transporte activo llevado a cabo en la membrana plasmática, aparte de ser bloqueado por inhibidores de la síntesis de ATP, puede ser además disminuido dañando o inactivando directamente las atpasas Na+/K+ o atpasa Ca+2 .
Por lo tanto, el agente injuriante puede actuar inicialmente o directamente en la membrana plasmática, pero termina alterando finalmente la mitocondria y los demás organelos subcelulares. Al revés también, un agente injuriante puede comenzar el daño en la mitocondria pero posteriormente también se alterará la membrana plasmática, y las demás estructuras subcelulares.
Mitocondria
Cualquier agente injuriante que actúe en la mitocondria alterará la respiración celular, el consumo de O2 celular y por ende el transporte de electrones a nivel mitocondrial, lo que se traducirá inequívocamente en una disminución de la fosforilación oxidativa, lo que a su vez llevará a una disminución en los niveles de ATP.
Se puede así generalizar, que una de los eventos bioquímicos presentes en todos los mecanismos de injuria celular, independiente del lugar subcelular donde actuó el injuriante (mitocondria, retículo endoplasmático, membrana plasmática, núcleo o citoesqueleto) es indudablemte la disminución de los niveles de ATP.
Retículo endoplasmático rugoso
Al alterarse la función del retículo endoplasmático rugoso se ve alterada la síntesis de proteínas, ya sea de enzimas, como de proteínas estructurales (proteínas del citoesqueleto, receptores, canales ionicos, transportadores transmembranosos, etc).
Núcleo
Un agente injuriante puede actuar también en el núcleo, ya sea dañando la cromatina y por ende modificando al complejo formado entre el DNA y las proteínas cromosomales (histonas y no histonas). Un daño a nivel del DNA se puede traducir finalmente en mutaciones, proliferación celular descontrolada, etc.
Recordar que el núcleo está rodeado por una membrana nuclear, y por ende esta estructura puede ser dañada, cuando un agente injuriante puede actuar sobre los fosfolípidos presentes en todas las membranas biológicas. Al respecto, agentes injuriantes que pueden modificar o alterar ácidos nucleicos, proteínas y lípidos son los oxidantes.
Citoesqueleto
El citoesqueleto, como un punto vulnerable que ha adquirido importancia en las úlltimas décadas.
Para analizar su importancia se mencionará el cuadro clínico de hepatitis fulminante inducida por paracetamol, la que lleva a insuficiencia hepática aguda. El paracetamol a dosis altas (tóxicas y/o masivas) puede ser metabolizado a NABQUI (N-acetilbenzoquinona). Se postula que, este intermediario reactivo, a dosis masivas de paracetamol, puede reacionar con grupos –SH, presentes en las proteínas del citoesqueleto, lo que provocaría la ruptura del citoesqueleto, llevando a los hepatocitos a la muerte por necrosis, y así induciendo finalmente la hepatitis fulminante.
IX) MECANISMOS BIOQUÍMICOS DE INJURIA CELULAR
Se describen tres a cuatro (3-4) mecanismos bioquímicos responsables de injuria celular, siendo el cuarto mecanismo bioquímico la sumatoria o la integración de los otros tres mecanismos.
A) Pérdida de la Homeostasis del calcio
B) Radicales libres derivados del oxígeno y nitrógeno
C) Depleción de ATP
D) Defectos de la permeabilidad de membrana
ROL DEL CALCIO en la muerte celular

La mantención de la gradiente de calcio es regulada por diferentes canales de la membrana plasmática, secuestro de calcio en mitocondrias, núcleo y retículo endoplásmico.

Canales de Calcio y ATPasas
CCVI Canales asociados a proteína G, que activa a FLC (fosfolipasa C)
Canales asociados a Segundos mensajeros:
CIF (canales en respuesta a Factor de Influjo de calcio)
Intercambiador calcio/sodio (cambia 3 Na++ por 1Ca+) reversible

CCVD Canal de calcio voltaje dependiente
CCOD Canal de calcio por depleción de calcio
CCRD Canal de calcio receptor dependiente
ATPasas Membranas: Plasmática, retículo, núcleo
En mitocondrias la entrada se realiza por un sistema de carrier electrogénicos (electronegataividad en membrana interna de mitocondria). La salida es independiente de entrada.
El aumento de calcio citosólico lleva a la activación de proteasas, fosfolipasas, endonucleasas, activación de proteínquinasas, fosforilación de proteínas, etc.
A través de la producción de especies reactivas derivadas del oxígeno (ERDOs).
Muchos agentes tóxicos son inocuos en estado natural, pero son capaces de generar moléculas tóxicas (radicales libres) al ser procesadas por enzimas. El oxígeno, es indispensable para los organismos vivientes, pero no se puede sobrevivir en un ambiente puro de oxígeno. En 1940 la industria alimenticia asocia los radicales a la ranciedad de los alimentos y en 1960 se asocia a una elevada mortalidad, en la respiración artificial con administración de oxígeno.
Hoy en la literatura científica en español, a estos agentes injuriantes, se les conoce con diversos nombres y nomenclaturas:
Especies reactivas derivadas del oxígeno (ERDOs) - Oxidantes derivados del oxígeno (odos) -Radicales libres derivados del oxígeno (RLDO) - Radicales libres (RL)
En la actualidad la más utilizada es los ERDOs, ya que no todas estas especies son radicales libres. Antes de enumerar a las principales especies reactivas derivadas del oxígeno y de señalar, cuales son radicales libres, es necesario recordar los conceptos de radical libre y oxidante.
Radicales libre: son especies químicas (átomos, moléculas o iones) que poseen uno o más electrones desapareados.
Oxidantes: son especies químicas (átomos, moléculas o iones) que captan electrones.
La confusión en el área biológica proviene, probablemente, que algunas de estas especies cuando son radicales libres, por tener electrones desapareados y se encuentran con la unión química: N-H, C-H, S-H, presente en todos los compuestos de importancia biológica, prefieren o tienen la tendencia natural a captar electrones, y quedar así con sus electrones apareados. La oxidación o captación de electrones se realiza captando átomos de hidrógeno, presentes en estas uniones o compuestos.
Se puede mencionar que algunas de estas Los ERDOs, como el ion superóxido (O 2-), no en un sistema biológico, sino que en el tubo de ensayo, puede ser tanto oxidante como reductor. Todo dependerá del medio químico donde esta especie se encuentre. De hecho, el método para detectar la producción de iones superóxido se basa en la reducción, y no en la oxidación, del azul de tetrazolio.
Tabla : Como puede ser observado, no todas las especies reactivas derivadas del oxígeno (Los ERDOs) son radicales libres, pero sí todos, sin excepción, son oxidantes.
Son átomos o moléculas con un electrón impar en su órbita externa, son muy inestables y altamente reactivas (Milisegundos). Participan en una cadena de reacciones
Nomenclatura
O2 - Radical libre superóxido o ión superóxido
H2O 2 Agua oxigenada o peróxido de hidrógeno
1O2 Oxígeno singlete (oxígeno molecular en un estado excitado).
OH • Radical libre hidroxilo
O2 (est. Fund) Oxígeno triplete (oxígeno molecular en su estado fundamental)
Clo - Anión hipoclorito que proviene del ácido hipocloroso
ROOH Peróxido derivado de los ácidos grasos ozono oxidados o peróxido lipídico
NO Óxido nítrico, monóxido de nitrógeno u óxido de nitrógeno
Además existen otros radicales libres u oxidantes, tales como: R• (radical libre derivado de los ácidos grasos insaturado, se produce como primer intermediario durante la peroxidación lipídica, el cual puede reordenarse electrónicamente y dar origen a un dieno conjugado de este radical libre derivado de los ácidos grasos insaturados, se simboliza generalmente como R•), ROO• (radical libre peróxido derivado de los ácidos grasos insaturados, también se produce como intermediario durante la peroxidación lipídica), ccl3• (no es una ERDO, sino que es una especie reactiva derivada de los halógenos y corresponde al tricloruro de carbono radical libre, se produce cuando el ccl4 es metabolizado por el Cit P450 hepático), y ONO 2- (peroxinitrilo, el cual es un radical libre muy reactivo u oxidante, y se forma por Ej. Al reaccionar el óxido nítrico (NO) con el radical libre superóxido (O2-)
MECANISMO DE INJURIA CELULAR DE LOS ERDOS
Los radicales provocan daño en las moléculas orgánicas: Lípidos-proteínas-ácidos nucleicos
Blanco Alteración Consecuencias
Lípidos Son los que primeros en ser atacados por los radicales
El oxígeno es más soluble en solventes polares, se une a ácidos no saturados de los fosfolípidos.
La oxidación lipídica lleva a formar aldehidos, a producir alteración de los alimentos.
Peroxidación lipídica Daño de membranas
Cambios en acción de enzimas.
Alteraciones en transporte de iones (bombas)
Proteínas Oxidación
Inactivación de enzimas
LDL
Inactivación de inhibidor de proteasa Oxidación de ácidos nucleicos
Fragmentación de DNA
Alteración de bases nitrogenadas
Puede llevar a una mutagénesis
Patologías asociadas a Los ERDOs
Daño al pulmón por la oxigenoterapia
Daño hepático por drogas (P450)
Daño crónico del pulmón por moléculas de polución: ozono, NO, NO2 , humo del cigarrillo
Radiación rayos X
Sobrestimulación de leucocito
P450: Es un sistema enzimático de la membrana del retículo endoplásmico Agrega un electrón a algunos metabolitos de drogas, formando un radical libre reactivo que daña membranas
MECANISMOS DE DEFENSA CELULARES a LOS ERDOS:
Las células tienen mecanismos defensivos o protectores a la producción de oxidantes. La efectividad de cada uno de ellos es diferentes y se pueden ordenar en mecanismos protectores de origen enzimático – o no enzimáticos.
Los ERDOs oxidan, inactivan, dañan o alteran a: los lípidos proteínas – ácidos nucleicos – vitaminas. La acción de los ERDOs sobre los lípidos se denomina peroxidación lipídica. Los ERDOs dañan o alteran todas las estructuras lipídicas o membranosas. Por lo tanto los ERDOs son capaces de oxidar o dañar: Membrana plasmática - Membrana nuclear (Núcleo) Retículo endoplásmico rugoso y liso – Mitocondria – Lisosomas - Peroxisomas, etc.
X) MUERTE CELULAR

La muerte celular puede ocurrir por dos mecanismos: necrosis o apoptosis

NECROSIS:
La necrosis implica muerte celular frente a un AGENTE INJURIANTE O NOXA. En este caso el agente causal actúa de forma directa sobre las células. Por ejemplo, frente a la isquemia o traumatismo el tejido nervioso o miocardio se necrosa, debido al impacto bioquímico violento.
Los cambios que identifican a la necrosis ocurren posteriores a la muerte bioquímica o punto de no retorno. Hay una digestión enzimática de la célula y desnaturalización de las proteínas, ya sea por ella misma ( autolisis) o por otra célula (heterolisis). Las membranas de una célula necrótica son permeables y esto tiene utilidad diagnóstica en algunos casos. Ejs: infarto al miocardio, pancreatitis, hepatitis o daño hepático. Además, se establece una respuesta inflamatoria vecina a la necrosis y el tejido es eliminado y reemplazado.
Se revisará más adelante la importancia de la salida al plasma de proteínas intracelulares.
Las características histológicas son bien definidas:
Edema mitocondrial y nuclear
Condensación de cromatina alrededor del núcleo
Ruptura de membranas y destrucción de los organelos
Degradación de DNA por enzimas digestivas

Existen diferentes tipos de necrosis: Tabla anexa
Tipos de Necrosis
Tipo Ejemplo Características
Necrosis por coagulación Hipoxia tisular Predomina desnaturalización de proteínas
Necrosis Caseosa TBC Áreas de necrosis blanca y central
Necrosis / Liquefacción Hipoxia Cerebral – Infec Bacterianas Digestión rápida de tejido – Actividad enzimática lisosomal aumentada
Necrosis Grasa Tejido adiposo – Pancreatitis /traumatismo Áreas de destrucción con presencia de TG

XI) APOPTOSIS

XII) La apoptosis o muerte celular programada o muerte fisiológica, es un proceso que consume energía y que además es regulado genéticamente, permite eliminar células que ya no se utilizan, es la forma de alteración en en las enfermedades degenerativas del tejido nervioso. Ocurre en zonas donde el agente injuriante no es muy agresivo y como mecanismo fisiológico en embriogénesis, procesos inmune, reparación, etc.

APOPTOSIS
CONDICIONES PATOLÓGICAS PROCESOS FISIOLÓGICOS
Inflamación
Isquemia – tóxicos celulares
Cáncer
Tratamiento farmacológico: alergia - cáncer Embriogénesis
Reparación
Involución de mama
Recambio celular

La apoptosis en el cáncer se bloquea por la eliminación de una proteína inductora de apoptosis que es normalmente codificada por el gen P53. Otra causa de eliminación de apoptosis en el cáncer, sería la expresión aumentada de proteínas inhibitorias de este proceso.
En la célula apoptótica encontramos:

Disminución del tamaño celular: Citoplasma es más denso y los organelos se encuentran más agrupados.
Condensación de la cromátina: Se agrega en masas densas, bien delimitadas, en diversas formas y tamaños y ubicadas en la periferia del núcleo.
Formación de vesículas citoplásmáticas y cuerpos apoptóticos: son vesículas rodeadas de membranas y que contienen citoplasma y organelos.
Fagocitosis de las células o cuerpos apoptóticos por macrófagos

Mecanismos de activación de apoptosis: a través de activación de receptores o acción traumática directa y las diferentes etapas del proceso origina la activación de ciertos grupos enzimáticos (endonucleasas y proteasas -caspasas), junto con cambios en el citoesqueleto.

Fase degradativa: se degradan los ácidos nucleicos y hay cambios mas severos en la membrana celular. Los cuerpos apoptóticos son fagocitados por macrófagos impidiendo la salida del contenido celular al exterior y con ello impidiendo la inflamación. En esta fase se activan las endonucleasas que se encargan de fragmentar el DNA y además se producen cambios más marcados en el citoesqueleto, y condensación de la Cromatina.

Fase de limpieza: los macrófagos eliminan todas las células apoptóticas, sin que eso afecte al tejido circundante, atraídos por ligandos específicos para ellos presentes en la superficie de las células apoptóticas.


Apoptosis en enfermedades neurodegenerativas



PROTEINAS DE STRESS

Al principio de los años 60, el Dr F Ritossa, describió un aumento de los cromosomas de las glándulas salivales de la larva de la Drosophila bucksii, cuando la temperatura aumentaba de 25 a 30 ºC durante 30 minutos. Observó que habían genes muy activados y otros estaban en estado normal. Esta respuesta celular frente a condiciones fisiológicas y ambientales adversas induce la síntesis de proteínas llamadas PROTEINAS DE STRESS, las que fueron purificadas por primera vez en el año 1974 por Tissières y colaboradores.
XIII) Estas proteínas tienen se agrupan en diferentes familias según su peso molecular: HSP – 100, HPS – 70, HSP – 60, HSP – 20, HSP – 47, etc.

Funciones

Estas proteínas son: algunas constitutiva o inducidas y tienen diferentes funciones que protegen o adaptan a la célula frente al stress:
HSP – 90: es componente de receptores para los esteroides y elemento de unión a proteincinasas, los que aumentan en respuesta al stress y también a actina y miosina.
Proteínas reguladas por glucosa, etc
HSP – 100: es un factor de tolerancia al calor.
HSP – 70: factor que facilita el plegamiento de proteínas (chaperona) y su translocación celular. Se une también a oncogenes y antioncogenes y autoantígenos.
HSP – 60: facilita el plegamiento y transporte de proteínas mitocondriales.
Uibiquitina: Facilita la degradación de proteínas de vida media corta y de proteínas anormales. Básicamente marca las proteínas.
Estas proteínas de protección pueden producirse bajo condiciones fisiologícas: calor, ciertos fármacos, metales pesados, inhibidores del metabolismo o en condiciones fisiopatológicas como: fiebre, hipertrofia, inflamación, neurodegeneración, infecciones virales, cáncer, etc.
En ciertos estados patológicos puede estar alteradas.


Bibliografía:

Proteínas de shock térmico (HSPs) en el sistema nervioso central. Implicación en procesos neurodegenerativos Rodríguez JJ, Rivas L, Carrillo MA, Oroza MA, Toledano A Université de Bordeaux II. Bordeaux, Francia. Hospital Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal (CSIC). Madrid. España

Manual de Biología celular: http://eos.cnice.mecd.es/mem2001/biologia/ciclo/apoptosis.htm

Fisiopatología Celular Proyecto VICERRECTORIA ACADEMICA Y Dirección de Docencia UDEC- 1992. - DE LA FUENTE M, MALDONADO y MANCINELLI, MANRIQUEZ

Fisiopatología Celular Proyecto Dirección de Docencia 2002 - UDEC-: MALDONADO y MANRIQUEZ

Mechanisms of Disease: Regulation of Cell Volume in Health and Disease. McManus M. L., Churchwell K. B., Strange K. N Engl J Med 1995; 333:1260-1267, Nov 9, 1995. Review Articles

Mechanisms of Disease: Apoptosis and Caspases in Neurodegenerative Diseases
Friedlander R. M. - N Engl J Med 2003; 348:1365-1375, Apr 3, 2003. Review Articles

Mechanisms of Disease: Signaling Pathways for Cardiac Hypertrophy and Failure
Hunter J. J., Chien K. R. - N Engl J Med 1999; 341:1276-1283, Oct 21, 1999. Review Articles

Banco de Imágenes de alteraciones celulares: http://www.vetmed.wsu.edu/medsci520/cell_injury.htm

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