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Fisiopatología


TIT: TRASTORNOS DE LA RESPUESTA INMUNE
OBJETIVOS:

Recordar organización del Sistema Inmune
IDENTIFICAR TRASTORNOS INMUNE
CONOCER MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD
Identificar mecanismos en algunas enfermedades autoinmune

INTRODUCCION /

El sistema inmune es un complejo formado por diferentes tipos celulares cuyo papel fundamental es la defensa contra la invasión de diferentes noxas, habitualmente microbianas. A esta función colaboran otros mecanismos de defensa inespecíficos, como la integridad de membranas, fagocitosis, etc. Además, este sistema es capaz de reconocer y eliminar a las células neoplásicas, que en condiciones normales se forman continuamente en el organismo.
Estas dos funciones quedan claramente ilustradas en los casos en que existen alteraciones inmunitarias, ya que los pacientes inmunodeficientes tienen una gran susceptibilidad para desarrollar infecciones y tumores. Un ejemplo de actualidad son los enfermos con SIDA, que se caracterizan por presentar infecciones por agentes poco usuales y tumores como el sarcoma de Kaposi.
SISTEMA INMUNE

FUNCIONES DEFENSA
HOMEOSTASIS
VIGILANCIA

A continuación se analizarán brevemente los componentes principales del sistema inmune y su función.

ELEMENTOS DEL SISTEMA INMUNE

Órganos y tejidos
1. TIMO
1.1. Producción de LT
1.2. Diferenciación inicial de LT
1.3. Se eliminan LT autoreactivos (delección clonal)
1.4. Produce mediadores químicos que promueven diferenciación
2. MEDULA OSEA
2.1. Todas las células inmune derivan de células progenitoras pluripotenciales
3. Tejidos:
3.1. Ganglios linfáticos
3.2. Bazo
3.3. Tejidos linfoides
3.3.1. Placas de Peyer
3.3.2. Amígdalas
Linfocitos B
4. Célula mononuclear
1. Al ser estimulados apropiadamente, los linfocitos B maduran y se transforman en plasmocitos, los que producen anticuerpos o inmunoglobulinas (Igs).
2. Reside en:
2.1. Órganos linfático (bazo, ganglios)
2.2. Otros tejidos linfáticos, como placas de Peyer, amígdalas
3. Circulan sangre (10% de los linfocitos)
4. Se renuevan, pero permanecen células de memoria
Linfocitos T Linfocitos T
1. Estos linfocitos se establecen precozmente en el timo (de donde proviene su denominación "T") durante la vida intrauterina y en los primeros días después del nacimiento.
2. Sobreviven por largo tiempo en los órganos linfáticos periféricos
3. Pasan a sangre y linfa, donde representan, respectivamente, el 70 y 90% de los linfocitos circulantes.

4. Existen varios tipos de linfocitos T:
5. Por una parte están los efectores:
5.1. Tales como los citotóxicos
5.2. Los inmunorreguladores o T helper, colaboran con los linfocitos B en el montaje de respuestas de anticuerpos contra algunos tipos de antígenos, y los linfocitos
5.3. T supresores que son capaces de modular la respuesta inmune.

Linfocitos granulares grandes
(Killer o células asesinas)


1. Estos linfocitos, que no pertenecen a los tipos B ni T
2. Constituyen el 5-10% de los linfocitos circulantes
3. Tienen la capacidad de eliminar células que han sido "marcadas" previamente con anticuerpos.
4. También pueden reconocer y eliminar células enfermas sin mediación de anticuerpos, especialmente células neoplásicas (se les llama también).

Polimorfo
nucleares

1. Participan respuesta inflamatoria
2. Neutrófilos, basófilos y eosinófilos
3. Colaboran con células inmune
4. Fagocitan microorganismos marcados por Ac
5. Los basófilos cubiertos con IgE liberan sus mediadores si se ponen en contacto con su antígeno específico
6. Los eosinófilos liberan potentes mediadores inflamatorios ante un estímulo apropiado

Monocitos 1. Estas células circulantes abandonan los vasos hacia los diferentes tejidos donde se transforman en macrófagos.
2. En los órganos, éstos adquieren diferentes formas y reciben distintos nombres, como macrófagos alveolares en el pulmón, células de Kupffer en el hígado, osteoclastos en el hueso y microglía en el sistema nervioso central.
3. Tienen extraordinaria importancia en múltiples funciones, tales como el reconocimiento de antígenos extraños o propios
4. Participan en el inicio de la respuesta inmune "presentación de antígenos";
5. Amplifican la respuesta inflamatoria mediante mediadores químicos como la IL-1; fagocitosis y destrucción de microorganismos y células neoplásicas
6. Colaboración con los linfocitos Killer en modulación de la actividad inflamatoria, etc.

Complemento
1. Es un conjunto de más de 25 proteínas
2. Capaces de interactuar:
2.1. entre ellas
2.2. con antígenos
3. con membranas celulares, lo que produce diferentes acciones biológicas que tienden a la eliminación de microorganismos.
4. Estas proteínas circulan en forma inactiva y pasan a un estado activo por mecanismos inmunológicos o no inmunológicos.
4.1. El primero, o vía clásica, consiste en la activación de C1 por IgG o IgM unida a sus antígenos.
4.2. La vía no inmunológica, o alternativa, consiste en la activación directa de C3, generalmente por productos microbianos como endotoxinas.
5. Funciona como una "cascada", en que la activación de una molécula produce la activación de otros componentes del complemento, lo que genera una respuesta creciente, por lo que el conjunto funciona como un mecanismo amplificador de la respuesta inmune.
6. La activación del complemento participa en la neutralización de virus, opsonización e inflamación.

Anticuerpos

1. Estas son moléculas proteicas complejas, capaces de unirse de manera muy específica a los antígenos.
2. Anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig)
3. Varios tipos : IgA, IgG, IgM, IgE e IgD,
4. Los anticuerpos incluyen la inhibición de la adhesión de microbios a las superficies mucosas (IgA, IgG)
5. Facilitación de la fagocitosis u opsonización (IgG)
6. Activación del complemento y bacteriolisis ( IgG, IgM)
7. Neutralización de toxinas (IgG,), neutralización de virus (IgG,, IgM, IgA), eliminación y destrucción de parásitos (IgE), etc.
8. La estructura funcional básica de los anticuerpos
8.1. Incluye una porción Fc por donde ellos se fijan a receptores especiales en diferentes células o a otras moléculas
8.2. Fb que se unen a los antígenos ( 2 porciones)
8.3. La porción Fc es constante para un determinado tipo de anticuerpo.
8.4. Los extremos que se unen a los antígenos, en cambio, son muy variables, lo que permite que existan anticuerpos específicos para innumerables antígenos.

Ig M 1. Anticuerpo preferentemente intravascular, ya que por su gran tamaño no atraviesa fácilmente las paredes de los vasos
IgG 1. Difunde con relativa facilidad
2. Se la encuentra en el intersticio
IgA
1. La es un anticuerpo que se encuentra preferentemente en las secreciones mucosas (leche materna por ejemplo),
IgE 1. En la superficie de los mastocitos

Respuesta inmune

Presenta dos fases:

a) Una fase aferente, en la cual el o los antígenos son reconocidos como extraños, lo que determina una proliferación de linfocitos T y B.

b) Una fase eferente, que consiste en la respuesta celular o humoral destinada a la eliminación de los microorganismos, neutralización de toxinas, destrucción de células tumorales, etc.

La mayor parte de los microorganismos son complejos, por lo que se forman múltiples anticuerpos diferentes contra cada microorganismo. La respuesta inmune demora 2 a 3 semanas en desarrollarse la primera vez que un antígeno se pone en contacto con el organismo. Una vez eliminada la infección, los niveles de anticuerpos disminuyen. Debido a la memoria inmune, las infecciones subsecuentes con el mismo agente infeccioso causan una respuesta mucho más rápida, que permite eliminar el agente patógeno antes que cause daño, lo que forma la base de la inmunidad adquirida y de la vacunación. Sin embargo, no todas las infecciones son capaces de generar una respuesta inmune duradera, lo que explica que algunas, especialmente bacterianas, puedan repetirse. Por otra parte, la presencia de una respuesta inmune puede ser utilizada para hacer el diagnóstico de una infección actual o pasada, mediante la medición de anticuerpos o de reacciones celulares específicas.

MECANISMOS DE DAÑO INMUNE

Si bien la mayoría de las reacciones inmunes protegen al organismo, ocasionalmente ellas pueden causar enfermedades. En general, se denominan enfermedades por hipersensibilidad o alérgicas a las alteraciones producidas por antígenos externos y enfermedades autoinmunes a aquellas en que existe una falla que lleva al organismo a reaccionar contra antígenos propios.

Existen 4 mecanismos básicos de daño inmune, que fueron clasificados por Gell y Coombs:

Tipo I o anafilaxis

Es mediada por IgE, la que se une por su fracción Fc a los mastocitos y basófilos. En contacto con el antígeno específico, estas células liberan mediadores químicos inflamatorios, tales como histamina, serotonina, leucotrienos, etc. Estas sustancias producen contracción del músculo liso, vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y atraen otras células inflamatorias. La respuesta es muy rápida, alcanzando su mayor efecto en 5-20 minutos. Este mecanismo está involucrado en la patogenia del asma, rinitis alérgica, urticaria, shock anafiláctico, etc. Los sujetos que tienden a reaccionar excesivamente en esta forma se llaman atópicos.

Tipo II o citotóxica

Es mediada por IgG o IgM contra antígenos presentes en la superficie de una célula. Estos antígenos pueden ser propios o extraños, tales como drogas, que se han unido a la membrana celular. En la mayoría de los casos, esto produce activación del complemento y destrucción de las células. Este mecanismo funciona en las transfusiones de sangre incompatible, en la anemia hemolítica del recién nacido y en el daño de células sanguíneas por fenómenos autoinmunes o por alergia a drogas. Un tipo especial de daño tipo II es un anticuerpo que se une al receptor de la hormona TSH en el tiroides, lo que estimula la producción de tiroxina determinando un hipertiroidismo (enfermedad de Graves-Basedow). Este mecanismo también participa en la enfermedad reumática, que se produce por anticuerpos que se forman contra el estreptococo beta hemolítico grupo A durante una infección faríngea, y afecta especialmente a las válvulas cardíacas y a las articulaciones. Esto se debe a que en algunos individuos existe una gran similitud entre algunos componentes del estreptococo y de los tejidos mencionados, por lo cual los anticuerpos dirigidos contra el estreptococo atacan también a estos órganos.

Tipo III o por complejos inmunes

Los anticuerpos, que son multivalentes, pueden reaccionar con los antígenos, que en este mecanismo están en solución, formando redes o "complejos inmunes", que pueden precipitar y activar la secuencia del complemento. Este tipo de reacción ocurre al reaccionar antígenos y anticuerpos circulantes o presentes en el líquido intersticial tisular. La activación del complemento produce daño vascular o tisular. Las reacciones tipo III se observan al inyectar suero humano en individuos sensibilizados, en alergia a drogas y en enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico.

Tipo IV, celular o retardada

En este tipo de reacción no están involucrados los anticuerpos, ya que la reacción se debe sólo a células, especialmente linfocitos T y macrófagos, los que en los tejidos suelen formar agregaciones circunscritas llamadas granulomas. La reacción ocurre experimentalmente a las 48-72 horas, por lo que se le llama también alergia retardada o tardía. Este mecanismo participa en el daño tisular que producen algunos microorganismos, como Mycobacterium tuberculosis, hongos y clamidias; también funciona en alergia a drogas y en el rechazo de transplantes. Este tipo de reacción también se utiliza en el diagnóstico de infecciones, tales como tuberculosis (reacción de PPD).

Autoinmunidad

En múltiples enfermedades se produce una reacción inmune contra los tejidos propios. Entre éstas cabe mencionar el lupus eritematoso, la artritis reumatoide y otras enfermedades del tejido conectivo, la enfermedad reumática, la glomerulonefritis post estreptocócica, la diabetes juvenil, la miastenia gravis, etc. Los mecanismos que explican esta alteración en el reconocimiento de los tejidos propios se desconocen, pero se cree que existe una falla en la regulación de la respuesta inmune, probablemente por alteraciones en la función de los linfocitos T supresores o de ayuda.

Alergia

Se produce en individuos susceptibles que reaccionan exageradamente a antígenos externos (alergenos). Estos pueden ser naturales, como pólenes, alimentos, venenos de insectos, caspas de animales, etc., o artificiales, como medicamentos o cosméticos. Pueden afectar, a través de los cuatro mecanismos de daño inmune, a múltiples órganos como piel, mucosas, aparato respiratorio, tubo digestivo, células sanguíneas, vasos sanguíneos, etc.

Inmunodepresión

Dada la complejidad del sistema inmune, éste puede fallar a múltiples niveles. Existen, por ejemplo, déficit de producción de diferentes tipos de anticuerpos, de varias clases de componentes del complemento, alteraciones en la función de distintos tipos celulares, etc. En general, estas alteraciones inmunitarias se manifiestan por una mayor susceptibilidad para adquirir algunas infecciones que son relativamente características para cada tipo de inmunodeficiencia. Las dos alteraciones más frecuentes son:

Neutropenia

Se define como una disminución de los leucocitos neutrófilos a menos de 1.500 /mm3, teniendo el carácter de grave en casos que el recuento sea inferior a 500/mm3. Se puede deber a daño medular por quimioterapia anti-neoplásica, radioterapia, leucemia, agranulocitosis por alergia a drogas, etc. Estos pacientes tienen infecciones diversas, especialmente pulmonares y digestivas, por bacterias y hongos.

Déficit de inmunidad celular

Ocurre en linfomas, SIDA y tratamientos con drogas inmunosupresoras que se utilizan en el tratamiento anti-rechazo de transplantes y en la terapia anti-neoplásica. Existen infecciones por microorganismos, usualmente intracelulares, como neumocistis, micobacterias, hongos y virus.

Menos frecuentemente existen alteraciones en la formación de anticuerpos, ya sea por alteraciones congénitas o adquiridas. Además, formas más leves de inmunodepresión ocurren en múltiples enfermedades que alteran el funcionamiento de las células en todo el organismo, como diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, desnutrición, insuficiencia hepática, insuficiencia respiratoria, etc. Estos enfermos son más susceptibles a adquirir infecciones de distinta índole.

Lo habitual es que múltiples tipos de trastornos de la inmunidad se mezclen en un mismo paciente. Por ejemplo, los pacientes con leucemia pueden tener inicialmente sólo una neutropenia, pero como consecuencia de su tratamiento con drogas citotóxicas o corticoides se altera también la inmunidad humoral y celular.

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